新型冠状病毒感染肺炎在中国武汉的初期传播动力学
Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia
DOI: 10.1056/NEJMoa2001316
摘 要
背景
2019年12月和2020年1月，在中国湖北省武汉市出现了新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）的最初病例。我们分析了武汉最早的425例确诊病例的数据，以确定NCIP的流行病学特征。
方法
我们收集了截至2020年1月22日已报告的，经实验室确诊的NCIP病例的人口统计学特征、暴露史和疾病时间线的信息。我们描述了病例特征，并估计了关键流行病学延迟时间分布情况。在呈指数增长的初期，我们估计了传染病倍增时间和基本再生数。
结果
在最早的425例NCIP确诊患者中，中位年龄为59岁，56%为男性。在2020年1月1日前发病的病例中，大部分（55%）与华南海鲜批发市场相关，而在此后发病的病例中，仅8.6%与华南海鲜批发市场相关。平均潜伏期为5.2天（95%置信区间[CI]，4.1~7.0），潜伏期分布情况的第95百分位数为12.5天。在初期，倍增时间为7.4天。由一人传至另一人的平均间隔时间（serial interval）为7.5天（95% CI，5.3~19），基本再生数估计为2.2（95% CI，1.4~3.9）。
结论
根据这一信息，有证据表明，自2019年12月中旬以来，密切接触者之间已发生人际传播。如果其他地区的传播动力学也相似，我们将需要付出相当大的努力来减少传播，从而控制疫情。应在高危人群中采取预防或减少传播的措施。（由中国科学技术部等资助。）
自2019年12月以来，华中地区拥有1100万人口的大城市武汉发现了越来越多的新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）病例1-3。2019年12月29日，当地医院运用“不明原因肺炎”监测机制，发现了最早报告的4个病例，这4例均与华南海鲜批发市场相关；上述监测机制是在2003年暴发严重急性呼吸系统综合征（SARS）疫情后建立，目的是尽早发现新型病原体（例如2019-nCoV）4。最近几天，中国其他城市和全世界十几个国家都发现了感染病例5。我们在本文中对武汉市最早的425例实验室确诊病例的数据进行了分析，从而描述NCIP的流行病学特征和传播动力学。
方法
数据来源
最早的病例是通过“不明原因肺炎”监测机制发现4。不明原因肺炎的定义是符合以下标准，且未发现病原体的疾病：发热（≥38°C），有肺炎的影像学证据，白细胞计数低或正常或者淋巴细胞计数低，按照标准临床指南给予抗菌治疗3~5天后症状无改善。发现肺炎病例后，为了提高早期检测的灵敏度，我们于2020年1月3日应用下述病例定义制定了监测方案，从而识别潜在病例1。发现疑似病例后，现场流行病学联合团队（由来自中国疾病控制预防中心[中国CDC]以及省、市和县CDC的成员构成）将收到通知启动详细的现场调查，并收集呼吸道标本，之后在位于北京的中国CDC病毒病预防控制所（National Institute for Viral Disease Control and Prevention）集中检测。由中国CDC和当地CDC工作人员构成的联合团队对所有2019-nCoV疑似和确诊病例进行了详细的现场调查。
通过对感染者、亲属、密切接触者和医务人员进行访谈的方式将数据收集到标准化表格中。我们收集了有关发病日期、就诊日期、住院日期和临床结局的信息。通过访谈和现场报告的方式收集了流行病学数据。研究者访谈了每例感染患者及其亲属（如有必要），以确定发病前2周期内的暴露史，包括暴露于任何野生动物（特别是据称武汉华南海鲜批发市场出售的动物）的日期、时间、频率和模式，以及任何相关环境（例如华南海鲜批发市场或其他生鲜市场）的暴露史。还收集了与其他类似症状患者接触的信息。在现场调查期间收集的所有流行病学信息（包括暴露史、事件时间线和密切接触者的确定）都与多个来源的信息进行了交叉核对。还调查了患者发病前2周内曾去过的家庭和地方，以评估可能的动物和环境暴露。数据一式两份录入中央数据库，并使用EpiData软件（EpiData Association）进行核对。
病例定义
对于NCIP疑似病例，目前采用的初步病例定义是基于2003年和2012年世界卫生组织（WHO）建议的SARS和中东呼吸综合征（MERS）病例定义6-8。NCIP疑似病例的定义为符合以下全部四条标准的肺炎病例，或者符合前三条标准并且与华南海鲜批发市场有流行病学关联或者接触过其他类似症状患者的肺炎病例：发热（有或无体温记录）；有肺炎的影像学证据；白细胞计数低或正常或者淋巴细胞计数低；按照标准临床指南给予抗菌治疗3天后症状未减轻。2020年1月18日，在获得关于确诊病例的新信息之后，我们更新了用于定义疑似病例的流行病学标准。标准如下：在发病前14天内曾到武汉旅行或与来自武汉且有发热或呼吸道症状的患者直接接触9。确诊病例的定义为使用以下三种方法中的至少一种在呼吸道标本中检测出2019-nCoV阳性：分离出2019-nCoV，或者实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）至少有两次显示2019-nCoV阳性，或者检测出与2019-nCoV匹配的基因序列。
实验室检查
2019-nCoV的实验室检查是基于之前的WHO建议10。取患者上、下呼吸道标本。提取RNA，使用2019-nCo特异性引物和探针进行实时RT-PCR检测。检测分别在湖北省CDC和中国CDC病毒病预防控制所的生物安全二级实验室中进行。如果两个靶点（开放阅读框1a或1b，核衣壳蛋白）经特异性实时RT-PCR检测呈阳性，则视为实验室确诊。循环阈值（Ct值）<37被定义为阳性，≥40被定义为阴性。中等载量（定义为Ct值为37~<40）需要进行复测确诊。如果复测Ct值小于40且观察到明显的峰值，或者复测Ct值小于37，则认为复测结果为阳性。使用三种方法（桑格测序法、Illumina测序法或纳米孔测序法）之一在患者支气管肺泡灌洗液样本中鉴定基因组。在中国CDC加强型生物安全三级实验室将呼吸道标本接种于细胞，从而分离病毒3。
统计学分析
根据发病日期构建传染曲线，并叠加与传染病识别和控制措施相关的关键日期以帮助解释。我们描述了病例特征，包括人口统计学特征、暴露和医务人员状况。在有详细信息可用的病例子集中，使用对数正态分布拟合暴露史和发病日期数据，估计了潜伏期（从感染到发病的间隔期）分布。在有详细信息的病例子集中，使用Weibull分布拟合发病日期、首次就诊日期和住院日期，估计了从发病至首次就诊的间隔期和从发病至住院的间隔期分布情况。我们使用伽马分布拟合聚类研究数据，估计了由一人传至另一人的间隔时间（定义为传播链中连续病例发病日期之间的间隔时间）分布情况。我们通过分析12月10日至1月4日期间发病病例的数据来估计传染病增长率，因为我们预计在12月31日武汉正式宣布疫情爆发后不久，确诊的感染比例会增加。对于和华南海鲜批发市场无关的发病日期，我们拟合了一个人畜共患传染病传播模型（利用更新方程建立）和，并利用这一模型得出了传染病增长率、传染病倍增时间和基本再生数（R0），R0定义为在无另外感染的人群中，一个病例在其传染期间平均可传染的病例的预期数量。对于由一人传至另一人的间隔时间，使用的信息先验分布是基于SARS由一人传至另一人的间隔时间（均值为8.4，标准差为3.8）11。
利用MATLAB软件（MathWorks）对潜伏期、由一人传至另一人的间隔时间、增长率和R0进行分析。其他分析使用了SAS软件（SAS Institute）和R软件（R Foundation for Statistical Computing）。
伦理学批准
中华人民共和国国家卫生健康委员会确定，病例和密切接触者的数据收集和分析工作是对公共卫生事件暴发所做的持续调查的一部分，因此可豁免机构审查委员会的审批要求。
结果
在新型冠状病毒疫情发展过程中，病例数量呈指数增长，最近几天的曲线下降可能是由于近期发病的病例未得到充分确认，以及病例识别和报告时间的延迟，而非发病率的真正拐点（图1）。具体而言，曲线后半部分并不表示新发病例数量减少，而是由于截止日期前的病例确认有所延迟。随着时间的推移，检测试剂盒的供应和使用增多，因此1月份的病例数量增长速度应谨慎解读。大多数最早的病例均报告了华南海鲜批发市场暴露史，但从12月底开始，与该市场不相关的病例数量呈指数增长。
图1.中国武汉最早的425个新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）确诊病例的发病情况。
1月8日之后的发病率下降可能是由于诊断时间和实验室确诊时间的延迟。中国CDC代表中国疾病预防控制中心、NHC代表中华人民共和国国家卫生健康委员会，PCR代表聚合酶链反应，WHC代表武汉市卫生健康委员会，WHO代表世界卫生组织。
患者的中位年龄为59岁（范围，15~89岁），425例患者中有240例（56%）为男性。没有任何病例是15岁以下儿童。我们分析了三个时间段的病例特征：第一个时间段是1月1日（关闭华南海鲜批发市场的日期）前发病的患者；第二阶段是1月1日至1月11日（向武汉提供RT-PCR试剂的日期）期间发病的患者；第3个时间段是1月12日或之后发病的患者（表1）。发病较早的患者年龄略轻，男性比例较高，报告华南海鲜批发市场暴露史的比例明显较高。医务人员在病例中所占的比例在三个时间段逐步增加（表1）。
表1.截至2020年1月22日时武汉新型冠状病毒感染肺炎患者的特征。*
* 分母减小表示有缺失数据。因为舍入，百分比总计可能不是100。
我们分析了10例确诊病例的暴露数据，估计平均潜伏期为5.2天（95%置信区间[CI]，4.1~7.0）；分布情况的第95百分位数为12.5天（95% CI，9.2~18）（图2A）。我们获得了5个病例集群的信息，见图3。根据这些集群中6对病例的发病日期，我们估计由一人传至另一人的平均（±SD）间隔时间分布情况为7.5±3.4天（95% CI，5.3~19）（图2B）。
在截至2020年1月4日的流行曲线中，传染病增长率为每天0.10（95% CI，0.050~0.16），倍增时间为7.4天（95% CI，4.2~14）。应用上述由一人传至另一人的间隔时间分布情况，我们估计R0为2.2（95% CI，1.4~3.9）。
在1月1日之前发病的45例患者中，从发病至首次就诊的平均间隔期估计为5.8天（95% CI，4.3~7.5），与1月1日至1月11日期间发病的207例患者的数据相似，后者的平均间隔期为4.6天（95% CI，4.1~5.1）（图2C）。在1月1日之前发病的44例患者中，从发病至住院的平均间隔期估计为12.5天（95% CI，10.3到~14.8），这一间隔期超过1月1日至1月11日期间发病的189例患者（均值，9.1天；95% CI，8.6~9.7）（图2D）。我们未绘制1月12日或之后发病患者的分布曲线，因为近期发病和发病与就诊之间的间隔期较长的患者尚未检测出。
讨论
我们在本文中报告了对NCIP传播动力学和流行病学特征所做的初步评估。尽管最早的病例大多数与华南海鲜批发市场相关，且患者的感染原因可能是发生人畜共患病或环境暴露，但如今显然已发生人际传播，而且疫情在最近几周逐渐加剧。我们的结果为下一步分析提供了重要参数，包括评估疾病控制措施的效果和预测感染未来的传播情况。
图2.事件发生的关键时间的分布情况
潜伏期（即从感染至发病的时间）的估计分布情况见图A。由一人传至另一人的间隔时间（即传播链中连续病例的发病时间间隔期）的估计分布情况见图B。从发病至首次就诊的间隔时间的估计分布情况见图C。从发病至住院的间隔时间的估计分布情况见图D。
我们估计R0约为2.2，这意味着每例患者平均将感染传给了另外2.2人。一般而言，只要R0大于1，疫情就会不断加剧，而疾病控制措施的目标是将再生数降低至1以下。SARS12的R0估计为3，我们通过隔离患者和严格控制感染的方式成功控制了SARS疫情13。控制NCIP疫情是面临的挑战包括明显存在许多轻度感染14，以及可用于隔离病例和隔离观察密切接触者的资源有限。我们对R0的估计仅限于1月4日之前，因为近几周以来人们对疫情认识的增加及检测试剂盒供应和使用的增多将增加得到确认的感染比例。武汉随后采取的控制措施，以及近期中国其他地区和国外采取的控制措施有可能已经降低了传播率，但中国其他地区和全球检出病例数量的增多提示疫情规模继续扩大。武汉及周边城市从1月23日以来采取的封城措施应该可以减少病例向中国其他地区和国外的输出，而目前的当务之急是确定其他地区是否也发生了类似强度的本地传播。
图3. 5个病例集群（包括16例病例）的详细暴露信息和发病日期。
方框内的数字是2019年12月和2020年1月的日期。我们采用5个继发病例（明确只暴露于1个指示病例，并且无其他潜在传染源的患者）的数据估算了由一人传至另一人的间隔时间的分布情况。前4个病例集群是在武汉发现，第5个病例集群是在黄冈发现。
值得关注的是，早期病例中儿童极少，425个病例中有近一半的年龄≥60岁，但我们的病例定义中规定病情严重到需要医疗，而病情可能因是否有并发症而存在差异。此外，儿童可能不易受到感染，而且即使感染，其症状也较轻，上述两种情况均可解释确诊病例中儿童比例较低的情况。第一波疫情后的血清学调查将阐明这一问题。已经有医务人员发生感染，其比例低于SARS和MERS疫情时的情况15。SARS和MERS疫情时的特征之一是传播力的异质性，特别是超级传播的发生情况，其中尤其是医院发生的超级传播16。尚未发现NCIP出现超级传播，但随着疫情的发展，有可能出现这一情况。
尽管发病与就诊之间的间隔期一般较短，有27%的患者在发病后2天内就诊，但发病与住院之间的间隔期却要长得多，有89%的患者至少要到发病第5日才住院（图2）。这表明在疾病早期很难识别和隔离病例。为了积极主动追查病例，可能有必要在门诊和急诊科投入大量资源检测患者，这既是在尚未发生本地传播的地区所采取的疾病遏制策略，也是为了更早地对病例采取临床治疗。该方法还将提供关于亚临床感染的重要信息，以便更好地评估严重程度。
我们对潜伏期分布情况所做的初步估计为暴露人群的14天医学观察期或隔离观察期提供了重要支持证据。我们的估计是基于10个病例的信息，结果不是很精确；进一步研究如果能提供关于该分布情况的更多信息，将具有重要意义。获得更多关于NCIP流行病学特征的数据之后，与SARS和MERS相应特征的详细比较，以及人类中4种冠状病毒的详细比较将为我们提供更多信息。
本研究存在对新型病原体感染，尤其是在早期阶段进行初步研究时都面临的局限性，此时对疫情的各个方面都知之甚少，而且缺乏诊断试剂。为了提高早期检测和诊断的灵敏度，我们在识别病例时考虑了流行病学史，并随着信息的增多不断做出修订。武汉于1月11日获得PCR诊断试剂之后，病例的识别变得容易，这个有助于缩短病例确诊所需时间。此外，病例检测中最初关注的是肺炎患者，但现在我们知晓一些患者可能表现为胃肠道症状，也有一名儿童发生无症状感染的报道17。临床表现不典型的早期感染可能被漏诊，而在确诊病例中，轻度感染可能未得到充分确认18。我们未获得可纳入此项分析的详细疾病严重程度信息。
总之，我们发现武汉现阶段的NCIP病例倍增时间约为7.4天。密切接触者之间的人际传播从12月中旬开始已经发生，并在此后一个月内逐渐播散。接下来的紧急工作包括确定可减少社区内传播的最有效控制措施。随着我们对流行病学特征和疫情动力学的了解不断增多，目前采用的病例定义可能需要作出修订。我们应继续监测病例特征，从而发现流行病学变化，例如在较小年龄人群或医务人员中发生的感染增多。未来的研究可以包括流行动力学的预测，以及对家庭内或其他地区人际传播情况开展的研究，此外用于确定亚临床感染发病率的血清学调查也将很有意义14。这些初步推断是在包含每例确诊病例详细个人信息的“行列表”的基础上做出，但病例数量可能快速增多，这一监测方法将不再适用，我们可能需要采用其他方法19。
本文作者
Qun Li, M.Med., Xuhua Guan, Ph.D., Peng Wu, Ph.D., Xiaoye Wang, M.P.H., Lei Zhou, M.Med., Yeqing Tong, Ph.D., Ruiqi Ren, M.Med., Kathy S.M. Leung, Ph.D., Eric H.Y. Lau, Ph.D., Jessica Y. Wong, Ph.D., Xuesen Xing, Ph.D., Nijuan Xiang, M.Med., Yang Wu, M.Sc., Chao Li, M.P.H., Qi Chen, M.Sc., Dan Li, M.P.H., Tian Liu, B.Med., Jing Zhao, M.Sc., Man Li, M.Sc., Wenxiao Tu, M.Med., Chuding Chen, M.Sc., Lianmei Jin, M.Med., Rui Yang, M.Med., Qi Wang, M.P.H., Suhua Zhou, M.Med., Rui Wang, M.D., Hui Liu, M.Med., Yingbo Luo, M.Sc., Yuan Liu, M.Med., Ge Shao, B.Med., Huan Li, M.P.H., Zhongfa Tao, M.P.H., Yang Yang, M.Med., Zhiqiang Deng, M.Med., Boxi Liu, M.P.H., Zhitao Ma, M.Med., Yanping Zhang, M.Med., Guoqing Shi, M.P.H., Tommy T.Y. Lam, Ph.D., Joseph T.K. Wu, Ph.D., George F. Gao, D.Phil., Benjamin J. Cowling, Ph.D., Bo Yang, M.Sc., Gabriel M. Leung, M.D., and Zijian Feng, M.Med.
参考文献
1. The 2019-nCoV Outbreak Joint Field Epidemiology Investigation Team, Li Q. Notes from the field: an outbreak of NCIP (2019-nCoV) infection in China — Wuhan, Hubei Province, 2019–2020. China CDC Weekly 2020;2:79-80.
2. Tan WJ, Zhao X, Ma XJ, et al. A novel coronavirus genome identified in a cluster of pneumonia cases — Wuhan, China 2019–2020. China CDC Weekly 2020;2:61-62.
3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2001017.
4. Xiang N, Havers F, Chen T, et al. Use of national pneumonia surveillance to describe influenza A(H7N9) virus epidemiology, China, 2004–2013. Emerg Infect Dis 2013;19:1784-1790.
5. Munster VJ, Koopmans M, van Doremalen N, van Riel D, de Wit E. A novel coronavirus emerging in China — key questions for impact assessment. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMp2000929.
6. WHO guidelines for the global surveillance of severe acute respiratory syndrome (SARS). 2004 (https://www.who.int/csr/resources/publications/WHO_CDS_CSR_ARO_2004_1.pdf?ua=1. opens in new tab).
7. Middle East respiratory syndrome case definition for reporting to WHO. 2017 (https://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/mers-interim-case-definition.pdf?ua=1. opens in new tab).
8. Azhar EI, El-Kafrawy SA, Farraj SA, et al. Evidence for camel-to-human transmission of MERS coronavirus. N Engl J Med 2014;370:2499-2505.
9. New coronavirus pneumonia prevention and control program (2nd ed.) (in Chinese). 2020 (http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202001/c67cfe29ecf1470e8c7fc47d3b751e88.shtml. opens in new tab).
10. Laboratory diagnostics for novel coronavirus. WHO 2020 (https://www.who.int/health-topics/coronavirus/laboratory-diagnostics-for-novel-coronavirus. opens in new tab).
11. Lipsitch M, Cohen T, Cooper B, et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome. Science 2003;300:1966-1970.
12. Bauch CT, Lloyd-Smith JO, Coffee MP, Galvani AP. Dynamically modeling SARS and other newly emerging respiratory illnesses: past, present, and future. Epidemiology 2005;16:791-801.
13. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus infections — more than just the common cold. JAMA 2020 January 23 (Epub ahead of print).
14. Perlman S. Another decade, another coronavirus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMe2001126.
15. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016;14:523-534.
16. Wong G, Liu W, Liu Y, Zhou B, Bi Y, Gao GF. MERS, SARS, and Ebola: the role of super-spreaders in infectious disease. Cell Host Microbe 2015;18:398-401.
17. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020 January 24 (Epub ahead of print).
18. Wu P, Hao X, Lau EHY, et al. Real-time tentative assessment of the epidemiological characteristics of novel coronavirus infections in Wuhan, China, as at January 2020. Eurosurveillance 2020;25(3):pii=2000044-pii=2000044.
19. Lipsitch M, Hayden FG, Cowling BJ, Leung GM. How to maintain surveillance for novel influenza A H1N1 when there are too many cases to count. Lancet 2009;374:1209-1211.
